Orala manifestationer av systemiska sjukdomar, del 2: Behandlingsrelaterade biverkningar och sjukdomar samt virusinfektioner

Kliniska fynd

MRONJ-lesioner visar sig som områden med exponerat ben, allt från några millimeter till större områden som involverar en halv käke och som ofta börjar som en icke-läkande alveol efter tandutdragning.
I andra fall uppstår exponerat ben spontant, ofta lingualt i underkäkens molarregion eller i samband med en underkäkstorus. Mjukvävnaden och benet är infekterat och den inflammatoriska reaktionen kan variera från mild till svår. Symtomen kan variera från mild till intensiv smärta (figur I) [5].

Patogenes

Etiopatogenesen är fortfarande inte fullständigt klarlagd. Exponering för antiresorptiva läkemedel i kombination med hämning av benremodellering, inflammation, infektion, hämning av angiogenesen, medfödd eller förvärvad immundysfunktion och genetisk predisposition har föreslagits som hypoteser [5].

Diagnos

MRONJ är en klinisk diagnos. Panoramaröntgen kan ge en överblick och fungera som underlag för att bekräfta diagnosen och avgöra om ytterligare avbildningstekniker behövs. Konstråledatortomografi (CBCT) eller konventionell datortomografi (CT), med och utan kontrast, är värdefulla tekniker som ofta används i mer komplexa undersökningar för att utvärdera sjukdomens omfattning. En biopsi av det drabbade området kan bidra till att stödja den kliniska diagnosen, men huvudindikationen för histopatologisk analys av en lesion är att utesluta malignitet.

Differentialdiagnostik

De viktigaste differentialdiagnoserna är sekundär kronisk osteomyelit, primär malign tumör eller metastaser i käkbenet eller omgivande vävnader.

Behandling

Behandlingen av MRONJ kan vara icke-kirurgisk eller kirurgisk. Icke-kirurgisk behandling, ofta kallad konservativ behandling, inkluderar upprätthållande av god munhygien och minskning av lokal mjukvävnadsinflammation. Icke-kirurgisk behandling kan också innefatta långvarig antibiotikabehandling, liknande behandling som vid osteomyelit. Kirurgisk behandling sträcker sig från sekvestrektomi och blockresektioner till segmentella (kontinuitets-)resektioner och insättning av rekonstruktionsplattor och rekommenderas för lämpliga patienter.

Prognos

Rapporter om lyckandefrekvensen för behandling av MRONJ kombinerar ofta olika MRONJ-stadier, underliggande sjukdomar och läkemedelsbehandlingar. I en nyligen genomförd granskning rapporterades det att omfattande uppgifter saknades, och detta tillsammans med att det saknades konsensus var ett problem [7]. Optimal prevention av MRONJ inkluderar regelbundna tandvårdsbesök, upprätthållande av god munhälsa och behandling av odontogena infektioner och patologi i käkbenet samt omgivande vävnader före och under behandlingen. Det har visats att tandextraktioner under/efter antiresorptiv behandling med låg MRONJ-incidens är möjliga att genomföra förutsatt att följande förebyggande åtgärder såsom antibiotikabehandling, alveoplastik och primär sårförslutning vidtas [8].

Osteoradionekros (ORN)

År 1922 rapporterade Regaud bennekros i underkäken efter strålbehandling (radiotherapy, RT) av cancer i munslemhinnan [9]. Sedan dess har många termer och definitioner föreslagits för denna fruktade och försvagande effekt av RT.

Definition

Den mest använda definitionen av osteoradionekros (osteoradionecrosis, ORN) är exponerat ben i ett strålat fält utan läkning under en period av tre månader och utan tecken på kvarstående eller tumörer [10, 11]. Vissa ORN-fall verkar dock ha nekrotiskt ben (till och med i den grad att det föreligger fraktur) vid radiologi i närvaro av intakt hud och munslemhinna [12]. Radiologi är därför ett viktigt verktyg för diagnos och för att beskriva omfattningen av den nekrotiska lesionen.

Ålder och incidens

Alla patienter som behandlas med strålbehandling i käkarna löper en livslång risk att utveckla ORN. Ju högre dos absorberad strålning, desto större är risken för att utveckla ORN. Efter introduktionen av intensitetsmodulerad RT (intensity-modulated RT, IMRT) antogs incidensen av ORN minska, men den kvarstår med en incidens på 5–10 procent och verkar öka, särskilt hos patienter med orofaryngeal cancer. Den högsta incidensen av spontan ORN ses under de första två eller tre åren efter RT, även om fall har rapporterats mer än 10–15 år efter RT. Traumainducerad ORN (ORN sekundärt till till exempel tandutdragning) har den högsta incidensen 2–5 år efter RT [13].

Riskfaktorer

Riskfaktorerna för ORN kan delas in i behandlings- och patientrelaterade faktorer (tabell 2). Nyligen har ett samband rapporterats mellan utvecklingen av ORN och positionerna för tandutdragningar före strålbehandling och andra kirurgiska ingrepp före strålbehandling [14].

Kliniska fynd

De kliniska kännetecknen för ORN är exponerat ben, smärta, svullnad, trismus, orokutan fistel och varbildning. Tidiga radiografiska kännetecken för ORN inkluderar vidgning av parodontalligament, förgrovning av det trabekulära mönstret, osteolytiska och sklerotiska områden och periosteal reaktion. Ytterligare progression kan visa sekvestrering och slutligen patologisk fraktur (figur II a–b) [15]. Radiologiska förändringar utan några kliniska tecken på ORN ska inte diagnostiseras som ORN och kräver ingen behandling, men bör utvärderas regelbundet eftersom de kan vara ett tecken på tidig ORN.

Patogenes

Orsaken till ORN är med största sannolikhet multifaktoriell. De just nu mest accepterade teorierna är hypoxi-, hypocellulär och hypovaskulär teori (3H-teori), följt av strålningsinducerad fibrosteori (radiation-induced fibrosis theory, RIF-teori) [16, 17].

Diagnos

Diagnosen ORN baseras på RT-historiken, kliniska tecken och symtom samt radiologiska fynd. Olika avbildningstekniker kan användas för ORN-detektion, såsom panoramaröntgen, CT eller konstråle-CT (CBCT), MRI, positronemissionstomografi (PET) och singelfotonemissionstomografi (single-photon emission computed tomography, SPECT). Panoramaröntgen och CT/CBCT används oftast.

Differentialdiagnostik

Sjukdomar och tillstånd med liknande kliniska och radiografiska kännetecken som beskrivs för ORN inkluderar MRONJ (på grund av antiresorptiva, antiangiogena eller immunosuppressiva medel), beninfektioner (till exempel herpes zoster, tuberkulos eller osteomyelit), genetiska sjukdomar (till exempel sicklecellanemi) och miljöexponering (till exempel fosfor eller radium).

Hantering och behandling

Oral- och käkkirurger samt öron-näsa-halskirurger hanterar patienter med ORN. För närvarande finns det inga konsensusuttalanden eller riktlinjer för hanteringen av ORN.

Behandlingen av ORN kan vara icke-kirurgisk eller kirurgisk. Icke-kirurgisk behandling, ofta kallad konservativ behandling, inkluderar upprätthållande av god munhygien och minskning av lokal mjukdelsinflammation, främst för symtomlindring och förebyggande av sjukdomsprogression. Icke-kirurgisk behandling kan också innefatta längre perioder av antibiotikabehandling, motsvarande protokollet för osteomyelitbehandling. PENTO (PentoxifyllinTocoferol) eller PENTOCLO (PentoxifyllinTocoferolClodronate) har föreslagits som farmakologiska behandlingar för att påverka röda blodkroppar och hämma det inflammatoriska svaret [17]. Infektionskontroll före och under sådan behandling är nyckeln till att uppnå god läkning [18].

Kirurgisk behandling sträcker sig från sekvestrektomi och blockresektioner till segmentella (kontinuitets-)resektioner och omfattande kirurgiska ingrepp, såsom resektion med eller utan vaskulariserade fria vävnadslambåer. Hyperbar syrgasbehandling (hyperbaric oxygen therapy, HBO) ingår fortfarande i protokollet i vissa områden/länder när kirurgisk behandling är indicerad för ORN och när tandborttagning efter RT behövs.

Prognos

Patienter som behandlas med strålbehandling vid huvud- och halscancer har en livslång och med tiden ökande risk att utveckla ORN. Eftersom tandutdragning i det bestrålade käkbenet är en av de viktigaste riskfaktorerna för utveckling av ORN, bör detta göras på sjukhus av specialister med kunskap om att behandla dessa patienter.

Läkemedel för avancerad terapi (biologiska läkemedel)

Definition

Ett biofarmaceutiskt läkemedel är ett läkemedel som tillverkas från en biologisk källa tillverkat av komplexa molekyler. Många biologiska läkemedel framställs med hjälp av rekombinant DNA-teknik. Europeiska läkemedelsmyndigheten (European Medicines Agency, EMA) använder termen läkemedel för avancerad terapi (advanced therapy medicinal products, ATMP) för humanläkemedel som är ”baserade på gener, celler eller vävnadsteknik”, det vill säga tillverkade med hjälp av levande mikroorganismer, växter, mänskliga celler eller djurceller [19].

Bakgrund

Under det senaste decenniet har ATMP blivit ett värdefullt bidrag och en ny möjlighet för behandling av olika sjukdomar [20, 21]. De kan delas in i tre huvudtyper:

1. Läkemedel för genterapi.
2. Läkemedel för somatisk cellterapi.
3. Vävnadstekniska läkemedel.

Kombinerade ATMP kan vara både celler och biologiskt nedbrytbar matrix eller form/ställning (medicinteknisk produkt). Exempel på tillstånd som behandlas med gen- och somatisk cellterapi är cancer, reumatoid artrit och astma [19–21].

Orala aspekter

De orala biverkningarna av ATMP är dåligt karakteriserade, vilket resulterar i brist på vägledning för tandläkare. Fallrapporter som beskriver orala biverkningar som orala lichenoida reaktioner, slemhinnesår och pigmentering har publicerats [22, 23]. Stora multicenterstudier kommer att behövas för att ytterligare definiera de orala och dentala komplikationer som orsakas av biologiska läkemedel [23]. Rekommendationerna för oral hälsa och noggrannhet vid hantering av tänder och munslemhinnor är desamma som för antiresorptiva medel. Behovet av preoperativ läkemedelsutsättning varierar (1 vecka–4 månader) och måste diskuteras med ansvarig läkare beroende på typ av oral intervention. Behandling med ATMP har föreslagits som ett möjligt läkemedel för vissa orala tillstånd, till exempel JAK-hämmare för potentiell framtida behandling av oral lichen planus. Studier har visat förbättringar för lichen planopilaris (som påverkar naglarna) och erosiv lichen planus, men medlen måste testas ytterligare i kliniska prövningar [24].

Oral kronisk transplantat-mot-värdsjukdom

Definition

Transplantat-mot-värdsjukdom (graft-versus-host disease, GVHD) är en allvarlig multiorgankomplikation hos patienter som behandlas med allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT). Patienter får donatorceller som immunologiskt kan reagera på värdmiljön som en främmande kropp, vilket leder till en autoimmunliknande sjukdom som GVHD [25, 26]. GVHD kan vara akut eller kronisk baserat på klinisk bedömning, men akut (acute, a) GVHD inträffar ofta inom de första 100 dagarna efter HSCT. De vanligaste organen för aGVHD är huden, levern och mag-tarmkanalen, medan aGVHD sällan förekommer i munhålan [27]. Kronisk (chronic, c) GVHD manifesterar sig ofta i flera organ, inklusive hud, mun, lever, mag-tarmkanalen, lungor, ögon och genitalier [28]. Oral cGVHD har tre sjukdomsformer: lichenoidliknande slemhinneskador, Sjögrens syndrom-liknande sicca-symtom och begränsad munöppning på grund av skleros.

Ålder och incidens

Barn och vuxna behandlas med allogen HSCT, men barn utvecklar inte GVHD i samma utsträckning som vuxna, möjligen på grund av återställd thymusfunktion. GVHD är dock fortfarande en potentiellt allvarlig oral komplikation i den pediatriska populationen. Hos vuxna kommer cirka 30–70 procent av patienterna som överlever HSCT att utveckla GVHD och munhålan är ofta påverkad (45–83 procent) [29, 30].

Predisponerande faktorer

Risker förknippade med GVHD-utveckling inkluderar miss-matchning mellan donator och patient, kön, ålder, virusserologi och humant leukocytantigen, även typ av donatorstamceller, förberedande HSCT-behandlingsregim (konditionering, det vill säga strålbehandling och/eller kemoterapi) och underliggande sjukdom [31]. Specifika riskfaktorer för cGVHD inkluderar tidigare episoder av aGVHD, felmatchade donatorer och användning av perifera blodstamceller (PBSC) [32].

Kliniska fynd

Oral cGVHD manifesterar sig som orala lichen planus-liknande lesioner, inklusive vita striae, erytem och sår [33] (figur III a–c). Xerostomi och hyposalivation är vanligt hos patienter som genomgår HSCT på grund av polyfarmaci, strålbehandling, kemoterapi och cGVHD (figur IV a–b). cGVHD i spottkörteln saknar validerade diagnostiska kriterier, men ihållande xerostomi, hyposalivation och mucocele kan vara indikationer på cGVHD och betraktas som särskiljande, men inte diagnostiska, kännetecken för cGVHD [34–36]. Kronisk GVHD är förknippad med försämrad sårläkning, vävnadsreparation och fibros. Ytterligare komplikationer av cGVHD inkluderar perioral fibros som leder till begränsad munöppning, känslig, sårbar och smärtsam munslemhinna, ökad kariesaktivitet och förvärring av parodontal sjukdom [37–41].

Patogenes

Patofysiologin för cGVHD är inte helt fastställd, och patobiologiska mekanismer är troligen olika för de organ och vävnadsställen som är inblandade. Sammantaget svarar immunkompetenta donator-T-celler på genetiskt olika humana leukocyt­antigener [29]. Den akuta inflammatoriska fasen utlöses av en konditioneringsinducerad vävnadsskada med läckage av patogener följt av en kronisk expansion av T-celler. Makrofager och B-celler kan också spela en roll.

Förändringar i munslemhinnan och de mindre spottkörtlarna vid GVHD kan histopatologiskt likna de som ses vid oral lichen planus respektive Sjögrens syndrom. De lichenoida lesionerna karakteriseras av ett bandliknande lymfocytiskt aggregat som ackumuleras i basalmembranregionen med exocytos och apoptos [42]. I den accessoriska spottkörtelvävnaden anses periduktal och acinär lymfocytär infiltration vara specifik för cGVHD [43]. Infiltratet består vanligtvis av både plasmaceller och T-lymfocyter [43].

Diagnos

Diagnosen baseras på klinisk igenkänning, särskilt förekomst av lichenoida lesioner, med en historia av allogen HSCT.

Behandling

Patienterna behandlas med systemiska kalcineurinhämmare (calcineurin inhibitors, CNI) som GVHD-profylax. Dessa medel är normalt under nedtrappning och syftar till att avbrytas efter allogen HSCT. Lindrig cGVHD behandlas med topikala kortikosteroider eller kalcineurinhämmare, medan systemiska kortikosteroider används för patienter med måttlig till svår cGVHD [44, 45]. Som sådan inkluderar första linjens behandling ofta en kombination av kortikosteroider med eller utan CNI [45, 46]. Så många som 50 procent av cGVHD-patienterna blir steroidrefraktära och kräver andra linjens behandling inom de första två åren efter HCT [45, 46]. Andra linjens behandlingar kan innefatta extrakorporeal fotoferes, B-cellshämning, immunosuppressiva antimetaboliter, kemoterapi och kinashämmare [45–47].

Tandläkaren spelar en viktig roll i behandlingen av patienter med oral cGVHD eftersom diagnos och behandling är beroende av klinisk övervakning, vilket även kan innebära vävnadsbiopsi. Patienter med svår sjukdom ska behandlas av sjukhustandläkare eller specialister i oral medicin. Behandlingen bör sättas in i samarbete med det medicinska teamet runt patienten [48].

Prognos, komplikationer och prevention

Ett särskilt fokus bör ligga på hyposalivation och risken för kariesutveckling [48]. Långvarig svår oral cGVHD klassificeras enligt WHO som en potentiell malign sjukdom med förhöjd risk för malign transformation, vilket måste beaktas av ansvarig tandläkare [49].

Virusinfektioner hos immunsupprimerade patienter

Till de vanligaste virusinfektionerna som drabbar munhålan hör herpesviridae-gruppen: herpes simplexvirus 1 och 2 (HSV-1, HSV-2), humant herpesvirus (HHV-3, HHV-4 och HHV-5), humant papillomvirus (HPV), enterovirus (coxsackievirus och enterovirus) och humant immunbristvirus (HIV).

Orala virusinfektioner visar sig vanligtvis som antingen ensamma eller multipla blåsor och sårbildningar. Den primära infektionen debuterar vanligtvis abrupt och allmänna symtom som feber och sjukdomskänsla kan förekomma. HSV-1 och -2, HPV och coxsackievirus är exempel på virus som ger primära orala lesioner, medan orala manifestationer av HIV uppstår på grund av immunsuppression.

Herpesvirus är en familj av DNA-virus. HSV-1 och HSV-2 ger upphov till lesioner i munslemhinnor, blygdläppar, nässlemhinnor och/eller könsorgan. Epidemiologin för HSV-1-infektion genomgår en förändring, med mindre exponering i barndomen och mer exponering i vuxen ålder [50]. Hos personer med nedsatt immunförsvar kan herpesinfektioner ha allvarligare symtom och mer frekventa utbrott.

Varicella zoster-virus (VZV eller HHV-3) orsakar den klassiska barnsjukdomen vattkoppsinfektion som primär infektion och etablerar latens i nervganglierna. Reaktivering av viruset eller återkommande infektion kallas herpes zoster eller bältros och kännetecknas av smärtsamma utbrott i huden och/eller munhålan. I trigeminusnervområdet är unilaterala blåsor eller vesiklar karakteristiska tecken och finns då särskilt i gommen, tandköttet, munslemhinnan och på den laterala tungan. För HSV kan herpes zoster ha allvarligare symtom och mer frekventa återfall hos immunsupprimerade värdar.

Epstein\u2012Barr-virus (EBV eller HHV-4) infekterar B-celler och är ansvarig för infektiös mononukleos men är också associerad med oral hårig leukoplaki, Burkitt-lymfom och nasofarynxcancer hos immunsupprimerade patienter.

Cytomegalovirus (CMV eller HHV-5) orsakar asymtomatisk infektion i barndomen. Hos immunsupprimerade patienter kan det ge munsår.

Orala lesioner hos HIV-infekterade patienter har observerats sedan epidemins början. Cirka 10 procent av HIV-infekterade patienter har orala manifestationer som ett första tecken på infektionen. Dessa manifestationer är inte specifika för HIV utan för immunbristen på grund av HIV-infektion. Orala manifestationer klassificeras som svamp-, bakterie- (HIV-associerad parodontal sjukdom) och virusinfektioner (EBV och hårig leukoplaki, VZV, HSV).

Slutsats

Munhålan kan uppvisa ett brett spektrum av manifestationer orsakade av systemiska sjukdomar och tillstånd och/eller deras behandlingar. Utvecklingen av mer avancerade medicinska behandlingar är en särskild utmaning. Tandläkare behöver kunskap om den variation av läkemedel som används, risken för biverkningar i munhålan samt den orala manifestationens natur. Med en åldrande befolkning i de nordiska länderna ökar dessutom både förekomsten av systemiska sjukdomar och behovet av behandling.

Det saknas vägledning för tandläkare om de orala biverkningarna av nya avancerade medicinska terapier, som hittills är dåligt karakteriserade och rapporterade. Därför kan orala manifestationer vara underdiagnostiserade.

Ett nära samarbete med patienternas medicinska team är viktigt. Noggrann anamnestagning, detaljerad läkemedelshistoria och klinisk undersökning av tandläkare kan underlätta identifikation av den underliggande orsaken till den orala manifestationen och därmed möjliggöra en tidigare medicinsk diagnos och intervention.

English summary

Oral manifestations of systemic disorders – Part 2

Karin Garming Legert, Cecilia Larsson Wexell, Anne Marie Lynge Pedersen, Gita Gale, Victor Tollemar, Hellevi Ruokonen, Saara Kantola and Bente Brokstad Herlofson

Tandläkartidningen 2024; 116 (3): 70–7

The oral cavity may exhibit manifestations for a wide range of systemic disorders or due to of their treatments. The development of more advanced medical treatments is a specific challenge. Dentists need knowledge regarding variations in the drugs used and their side effects on the oral cavity. Furthermore, with an aging population in Nordic countries, both the prevalence of systemic disorders and the need for treatment increase. There is a lack of guidance for dental practitioners on the oral side effects of new advanced medical therapies, which are poorly characterized and reported, and as a result, oral manifestations may go under­-
­diagnosed.
A close collaboration between the patients’ medical team is important. Careful record taking, detailed drug history and a meticulous clinical examination by dentists may facilitate the determination of an underlying etiology of oral manifestations and allow for an earlier diagnosis and intervention in medical health care settings.