Salivkörtlarna – så påverkas de av olika tillstånd och sjukdomar

Xerostomi och hyposalivation – subjektiv och objektiv muntorrhet

Muntorrhet är ett vanligt tillstånd i befolkningen, särskilt hos äldre människor. Förekomsten av muntorrhet och tillhörande nedsatt munhälsa kommer sannolikt att öka avsevärt i framtiden på grund av en stadig ökning av en åldrande befolkning samt en åldersrelaterad ökning av systemiska sjukdomar som behandlas med kombinationer av flera läkemedel, och ibland med nya läkemedel med ännu okända biverkningar. All vårdpersonal bör därför ägna mer uppmärksamhet åt patienter som klagar över muntorrhet.

Eftersom saliven representerar vår första försvarslinje mot infektioner är adekvat salivsekretion avgörande för att upprätthålla oral hälsa [1]. Salivmuciner och glykoproteiner smörjer och skyddar munslemhinnan och skyddar mot tandslitage, medan buffertsystemen och salterna i saliven skyddar tänderna mot karies. Saliv innehåller också antimikrobiella komponenter, och vätskan bidrar till att skölja munnen. Oavsett orsaken leder permanent hyposalivation ofta till svår muntorrhet, karies, slemhinneinfektioner och smärta, vilka alla kan leda till svårigheter att tugga, svälja och äta. Sammantaget kan dessa problem leda till undernäring, viktminskning och reducerad livskvalitet [1–3]. Tabell 1 visar konsekvenserna av hyposalivation.

Läkemedelsinducerad xerostomi och salivkörtelhypofunktion

Xerostomi är den tredje vanligaste biverkningen av läkemedel [4]. En systematisk granskning av World Workshop on Oral Medicine VI fann 94 undergrupper av läkemedel, kategorisering på andra nivån av klassificeringssystemet Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), associerade med salivkörteldysfunktion [5]. De inkluderar läkemedel för neurologiska sjukdomar (till exempel psykoleptika, psykoanaleptika, antiepileptika och centralverkande analgetika), antiemetika, blodtryckssänkande medel, urologiska medel/medel för inkontinens, antihistaminer för systemiskt bruk, medel för behandling av obstruktiva luftvägssjukdomar och oftalmologiska medel (tabell 2). Läkemedel som oftast rapporteras orsaka xerostomi och/eller hyposalivation inkluderar antidepressiva medel, antipsykotika, antikolinergika, antihypertensiva medel, antihistaminer och sedativa medel [4]. Flera läkemedel orsakar xerostomi som en bieffekt, men mycket få har testats för objektiva förändringar i salivflöde och/eller sammansättning [4, 5]. Dessutom ökar förekomsten av xerostomi och hyposalivation vid polyfarmaci [6].

Mediciners effekt på salivsekretionen är komplex. Ett läkemedel kan störa salivregleringsvägar på flera ställen samtidigt, både vid centrala nervsystemets nivå och den neuroglandulära korsningens nivå. Dessutom kan biverkningarna visa individuella variationer beroende på dosen, absorptions- och utsöndringshastigheterna för läkemedlen, comorbiditeter, antalet mediciner som tas och deras interaktioner. Kunskap om läkemedelsinducerad hyposalivation härrör huvudsakligen från experimentella djurstudier [4]. En tydlig förståelse av patogenesen hos människor är utmanande, eftersom det är svårt att skilja mellan de specifika effekterna av läkemedel och den underliggande sjukdomen. Systemiska sjukdomar såsom endokrina sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar kan leda till patologiska förändringar i salivkörtelvävnad och xerostomi med eller utan hyposalivation [4].

Fakta 1 visar de främsta orsakerna till dysfunktion i salivkörteln. Förekomsten av xerostomi är hög bland äldre och är förknippad med ett högt intag av mediciner [6]. En nyligen genomförd studie i primärvården fann dock att medicinering är en signifikant prediktor för förekomsten av xerostomi, oavsett ålder och kön, och att medicinering hade större effekt på xerostomi än sjukdomar i sig [7]. Eftersom antalet läkemedel som tas är en viktig faktor är samarbete mellan tandvårds- och primärvårdspersonal grundläggande för att tillhandahålla oral hälsovård för patienter med xerostomi och salivkörtelhypofunktion.

Framtida studier måste fokusera på hur salivkörtlar påverkas av de olika systemiska sjukdomarna och läkemedelskategorierna, de mekanismer genom vilka vissa läkemedel inducerar xerostomi eller hyposalivation, hur salivens mängd, sammansättning och funktionella egenskaper bidrar till upplevelsen av muntorrhet samt nya diagnostiska metoder och behandlingsstrategier för att hantera patienter med xerostomi och hyposalivation.

Effekt av åldrande på salivsekretion och salivens sammansättning

Salivkörtlar genomgår åldersrelaterade strukturella, degenerativa förändringar, inklusive förlust av acinusceller, förändringar av stromaceller samt en ökande andel kanaler. Ett antal faktorer, såsom minskad blodcirkulation, uttorkning, nedsatt effekt av neurotransmittorer, kroniska sjukdomar, medicinering och nedsatt immunförsvar (immunförsvarets åldrande, eng. immunosenescence), kan bidra till både strukturella och funktionella förändringar i salivkörtlarna [8]. Trots den konsekvent observerade åldersrelaterade förlusten av sekretorisk vävnad i alla salivkörtlar verkar graden av funktionell körtelfunktionsnedsättning variera kraftigt mellan olika individer [1, 8]. Parotiskörtlarnas funktion bidrar mest till den tuggstimulerade helsaliven och verkar förbli stabil under åldrandet hos friska personer [1, 9]. Det ostimulerade hela salivflödet kan vara mer benäget att minska på grund av den lägre utsöndringen från de submandibulära och sublinguala körtlarna [9]. Detta kan också förklara den ökande förekomsten av xerostomi i takt med stigande ålder [10, 11].

Minskade mucinnivåer har associerats med reducerat försvar av munslemhinnan hos äldre människor [12]. Salivmuciner är stora, kraftigt glykosylerade proteiner som huvudsakligen produceras av mukösa acinusceller i de submandibulära salivkörtlarna. Salivmuciner, inklusive MUC5B, MUC7 och MUC1, är huvudkomponenterna i den skyddande mukosala pellikel som täcker munslemhinnan [13, 14]. Minskade mucinnivåer och försämrade smörj­egenskaper kan bidra till att förklara den ökade risken för munhålesjukdomar och xerostomi samt ätproblem hos äldre personer [1, 3, 6, 8].

Cancerterapiinducerad xerostomi och hyposalivation

Vid strålbehandling av tumörer i huvud- och halsregionen inkluderar strålfältet ofta de större och mindre salivkörtlarna. Svårighetsgraden av xerostomi och hyposalivation orsakad av strålbehandling beror på den kumulativa stråldosen och volymen av salivkörtelvävnad som ingår i strålfältet. Omsättningshastigheten för salivkörtelvävnad är ganska långsam (cirka 60 dagar), men salivkörteldysfunktion utvecklas inom den första behandlingsveckan och salivsekretionen fortsätter att minska under en till tre månader efter strålbehandling [15].

Den terapeutiska standardstråldosen för skiv­epitelcancer i huvud och hals uppgår till en total dos på 60–70 Gy. Doser högre än 60 Gy leder vanligtvis till irreversibel hyposalivation och xerostomi, medan salivkörteldysfunktion kan vara reversibel vid 30–50 Gy. Strålbehandling orsakar direkt skada på acinusceller, främst serösa acinusceller, men också på nerver och blodkärl. Parotis- och submandibulärreducerande intensitetsmodulerad strålbehandling kan minska svårighetsgraden av salivkörtelns hypofunktion, och därigenom reducera påverkan på orala funktioner och livskvalitet. Det kan vara svårt att skona de mindre salivkörtlarna som bidrar avsevärt till utsöndringen av smörjande muciner, och därför är xerostomi fortfarande ett vanligt symtom [16, 17]. Strålbehandling kan också påverka antimikrobiella komponenter, inklusive salivkoncentrationerna av IgA och IgG, laktoferrin, lysozym och peroxidas, på grund av hyposalivation  [16]. Saliven blir vanligtvis mer klibbig.

Prevalensen av xerostomi hos patienter som får kemoterapi är cirka 50 procent, och salivkörtelfunktionen återställs vanligtvis inom sex månader till ett år efter behandlingen. Det är okänt om samtidig strålbehandling och kemoterapi påverkar risken för att utveckla dysfunktion i salivkörteln [17]. Aktuella undersökningar visar lovande resultat vid stamcellsbehandling som syftar till att återställa salivkörtelns funktion efter strålbehandling [18].

Sjögrens syndrom

Sjögrens syndrom (SS) är en reumatisk autoimmun sjukdom som kännetecknas av autoimmun destruktion av exokrina körtlar, särskilt saliv- och tårkörtlarna, vilket leder till symtom på oral och okulär torrhet på grund av hyposalivation respektive nedsatt tårproduktion som leder till keratokonjuctivitis sicca. Mer än 80 procent av patienterna har symtom på mun- och ögontorrhet, trötthet och artralgi, och dessa symtom har stor negativ inverkan på deras livskvalitet. Primär SS (pSS) kan också involvera extraglandulära organ såsom lungor, njurar, lever och kärl. Termen sekundär SS används när sjukdomen uppträder samtidigt med en annan autoimmun bindvävssjukdom, till exempel reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi eller dermatomyosit [19, 20].

Den uppskattade prevalensen av pSS är 0,3–3 per 1 000 invånare [21, 22]. Ration mellan kvinnor och män är 9:1, och incidensen når sin topp när individen nått ungefär 40–50 års ålder. Det är också vanligt att sjukdomen uppkommer under en persons sjätte eller sjunde decennium. Män som drabbats av SS får ofta en allvarligare sjukdomsfenotyp med högre nivåer av autoantikroppar och inte sällan med extraglandulära manifestationer [23]. Parotiskörtelsvullnad är det vanligaste sjukdomsdraget hos barn med SS [24].

Den kroniska inflammatoriska processen i SS involverar både det adaptiva och medfödda immunsystemet. Autoreaktiva B- och T-celler och cirkulerande autoantikroppar, anti-SSA/Ro och anti-SSB/La, finns hos majoriteten av patienterna, och bildandet av ektopiska lymfoida strukturer och hypergammaglobulinemi är relativt frekvent. Även om många potentiella genetiska, miljömässiga och hormonella orsaker har undersökts, finns det för närvarande inget orsakssamband som kan förklara det avvikande immunsvaret som riktar sig mot flera epitelstrukturer i SS [19, 20, 25].

Patienter med pSS uppvisar upp till 16 gånger ökad risk för att utveckla malignt B-cellslymfom. Identifieringen av germinalcenterliknande strukturer i salivkörtelvävnaden har föreslagits vara en möjlig prediktor för utvecklingen av lymfom [26]. Denna observation kan göra det möjligt att identifiera högriskpatienter för upprepad lymfomscreening.

De senaste klassificeringskriterierna för pSS från American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR-EULAR) representerar en förenklad version av tidigare kriterier och bygger på objektiva tester, inklusive en labial salivkörtelbiopsi, ett test för förekomst av serum-anti-SSA och mätningar av tår- och salivkörtelfunktion [27] (tabell 3). I kliniken baseras diagnosen SS på dessa kriterier, men utvärderingen innehåller vanligtvis också ett bredare spektrum av sjukdomskaraktäristika.

Labial salivkörtelbiopsi är för närvarande den bästa metoden för att diagnostisera salivkörtelkomponenten i SS, främst på grund av dess höga sjukdomsspecificitet och begränsade invasivitet. De typiska histopatologiska förändringarna inkluderar väldefinierade foci av mestadels lymfocyter som omger körtelgångar och ibland små blodkärl. En positiv labial salivkörtelbiopsi definieras som ett fokalt mononukleärt infiltrat med en fokuspoäng på ≥ 1 per 4 mm2 körtelvävnad. Fokalinfiltratet bör innehålla 50 eller fler celler, mestadels lymfocyter på en periduktal plats, vanligtvis intill acini med normalt utseende (figur I a). Cirka 4–6 mindre salivkörtlar behövs för histopatologisk utvärdering. Fokal inflammation åtföljs vanligtvis av acinär atrofi, fibros och fettinfiltration [28] (figur I b).

Det finns i dag inget botemedel för SS. Därför är hanteringen av SS beroende av symtomatisk behandling. Det internationella nätverket av samarbetspartners och samarbetet kring patientkohorter syftar till att klargöra den kliniska bilden och behoven inom pSS mot en precisionsmedicinsk strategi. Nya insikter om patogenesen kommer att bana väg för nya tillvägagångssätt att bemöta sjukdomen, och därigenom förbättra patienthanteringen och underlätta det diagnostiska arbetet.

Icke-neoplastiska reaktiva salivkörtelskador

Mucocele och mukösa retentionscystor

Mucocele, eller slemhinnecystor, är vanliga lesioner i munslemhinnan. Kliniskt presenterar mucocele sig som en exofytisk, rund, solitär, blåaktig, lila eller genomskinlig och fluktuerande svullnad [29]. Ranula är ett mucocele i munbotten som vanligtvis orsakats av ett trauma mot den sublinguala körteln [30]. Nomenklaturen för mucocele har varierat, och mucocele kan resultera i extravasering eller retentionscysta (salivkanalcysta). Här är mucocele en synonym för extravasering (saliv som tränger ut i omgivande bindväv utan epitelkapsel och därför också benämns oäkta cysta) och retentionscysta (saliv som produceras stannar inom utförsgången och får en epitelklädd kapsel och klassas därför som en äkta cysta) [29].

Tabell 4 visar de gemensamma egenskaperna hos mucocele och retentionscysta [29–31].

Salivsten

Salivsten är en sjukdom i de stora salivkörtlarna (80–92 procent submandibularis, 6–19 procent parotis och 2 procent sublingualis) som kliniskt orsakar en palpabel massa, episodisk smärta eller svullnad i körteln, särskilt under måltider [32]. Sällsynta solitära, små submukosala knölar detekteras emellertid och diagnostiseras som salivstenar i mindre salivkörtlar (< 1 procent), oftast är de lokaliserade i labial och buckal slemhinna [33].

Salivstenar kan påvisas vid röntgenundersökningen som radiopaka lesioner. Män och kvinnor är lika mycket drabbade. Salivstenar förekommer oftast hos medelålders individer. Etiopatogenesen är fortfarande oklar, men inflammation och obstruktion av en kanal kan spela en roll [33].

Sialoskopi används som en minimalt invasiv teknik som möjliggör diagnostik och avlägsnande av salivstenar i de stora salivkörtlarna. I dag behandlas salivstenar i de mindre salivkörtlarna genom kirurgisk excision [32].

Salivkörteltumörer

Salivkörteltumörer är sällsynta, och de flesta förekommer i parotiskörteln. Det första kliniska tecknet är vanligtvis en lokaliserad knöl, smärta och parestesi, beroende på den anatomiska platsen som är påverkad. Den vanligaste salivkörteltumören är godartat pleomorft adenom. Den årliga incidensen är 4,2–4,9/100 000 invånare, vanligtvis mellan 20 och 50 års ålder där majoriteten är kvinnor. Återkommande pleomorft adenom har 3 procents risk för malign transformation. Basalcellsadenom och Warthins tumörer visar också en mindre risk för malign transformation [34]. Salivkörtelmaligniteter representerar endast 3–5 procent av all huvud- och halscancer [34]. De vanligaste varianterna är mukoepidermoid tumör följt av adenoid cystiskt karcinom [34]. Deras årliga incidens är 0,2–0,4/100 000 invånare respektive 1–2/100 000, med regionala och kontinentala variationer [33]. Den maximala prevalensen är mellan 50 och 60 år. Kvinnor drabbas oftare, med avseende på tumörtyprelaterad variation [34].

Radiologisk undersökning (CT och MR) används för att detektera den exakta lokalisationen och storleken på en tumör. Patologisk diagnostik bygger på immunhistokemi samt nya molekylära tekniker och kan hjälpa till att upptäcka tumörspecifika fusionsgener [34]. Behandlingen av salivkörteltumörer är kirurgiskt avlägsnande, och vid maligniteter med eller utan postoperativ strålbehandling [35]. Aggressiv tumörhistologisk bild och avancerat kliniskt stadium är förknippade med dålig prognos, medan patienter med låggradigt maligna tumörer har god överlevnad [34].

Diagnos och hantering av patienter med muntorrhet

I takt med att befolkningen globalt blir allt äldre kommer xerostomi och  hyposalivation att bli ett mer framträdande hälsoproblem. Det är avgörande att tandvårdspersonal inser att xerostomi och  hyposalivation inte är triviala tillstånd. De kräver korrekt utvärdering för identifiering av den bakomliggande orsaken och initiering av relevant behandling. Fakta 2 visar den systematiska utvärderingen av en patient som klagar över xerostomi [1, 36, 37]. Det är väl dokumenterat att effekten av xerostomi och  hyposalivation sträcker sig bortom munhålan, vilket ligger till grund för behovet av att erkänna oral hälsa som en viktig och integrerad del av allmänhälsan. Det är värt att notera att WHO:s generalförsamling 2022 antog en global strategi för oral hälsa, med visionen av universell hälsotäckning för oral hälsa för alla individer och samhällen senast 2030. En detaljerad handlingsplan (2023–2030) håller på att utarbetas för att hjälpa länder att omsätta den globala strategin i praktiken, inklusive hur man kan stärka integreringen av munhälsa i primärvårdens servicesystem [38].

I de nordiska länderna* hänvisas patienter med besvär av xerostomi i allmänhet till specialister i oral medicin och/eller käkkirurgi på kliniker vid universitet eller sjukhus för en mer komplex dia­gnostisk utredning. Mycket få tvärvetenskapliga kliniska miljöer hanterar uteslutande patienter med xerostomi och hyposalivation. Ett exempel är muntorrhetskliniken som grundades 2015 på fakulteten för odontologi vid Universitetet i Oslo, som är ett samarbete mellan avdelningarna för oral kirurgi och oral medicin, kariologi och gerodonti. Det övergripande målet är att erbjuda patienter som drabbats av muntorrhet ökad klinisk uppmärksamhet, förbättrad diagnostik samt förbättrad behandling och uppföljning och därigenom bidra till bättre munhälsa och livskvalitet.

Anledningen till att inkludera patienter med pSS, icke-SS-muntorra patienter och patienter som genomgår strålning för huvud- och halscancer är att få en översikt över olika orsaker till muntorrhet och att upptäcka relevanta sjukdomsbiomarkörer som på sikt kan ersätta mer invasiva mätmetoder. Dessa patienter har uttalade symtom på muntorrhet, mycket låg salivsekretion, frekvent candidainfektion, minskad smak- och luktfunktion och minskad munhälsorelaterad livskvalitet [39, 40]. Icke-SS-muntorra patienter lider av liknande problem som patienter med pSS, trots att de har färre objektiva fynd än patienter med pSS [41]. Omfattande kliniska data och biokemisk analys av saliv från dessa patientgrupper har också publicerats [42].

Det första målet i hanteringen av patienter med muntorrhet är att identifiera den bakomliggande orsaken och omhänderta den. Patienter med muntorrhet kan vara svåra att behandla. Eftersom det inte finns något botemedel mot xerostomi syftar behandlingen till att lindra symtomen och genomföra åtgärder för att förhindra konsekvenserna av salivkörtelns hypofunktion. Fakta 3 sammanfattar åtgärder för att hantera patienter med xerostomi och hyposalivation.

Konklusion

• Xerostomi och hyposalivation är komplexa tillstånd som kommer att bli allt vanligare förekommande i takt med att befolkningen blir allt äldre.
• Hyposalivation rubbar den normala homeostasen i munhålan, vilket kan orsaka en rad orala sjukdomar, inklusive karies, oral candidos, smakstörningar samt svårigheter att tugga, svälja och tala.
• De vanligaste orsakerna till ihållande hyposalivation och förändringar i salivsammansättningen inkluderar intag av mediciner, Sjögrens syndrom och strålbehandling av huvud- och halscancer.
• Salivkörtlar genomgår åldersrelaterade strukturella, degenerativa förändringar, inklusive förlust av acinusceller och stromacellförändringar, men den sammantagna sekretoriska kapaciteten verkar vara väl bevarad hos friska äldre människor.
• Patienter som klagar på muntorrhet kräver korrekt utvärdering för identifiering av den bakomliggande orsaken och initiering av relevant förebyggande behandling.
• Oral mucocele och salivkörtelstenar är relativt vanliga salivkörtelsjukdomar, vilka tandläkare behöver ha kunskap om.
• Salivkörteltumörer, såväl benigna som maligna tumörer, är mindre vanliga men viktiga ur differentialdiagnostisk synvinkel.

English summary

Conditions and diseases affecting the salivary glands and their function

Anne Marie Lynge Pedersen, Kathrine Skarstein, Hülya Çevik-Aras, Arja M Kullaa, Hanna Laine and Janicke Liaaen Jensen

Tandläkartidningen 2024; 116 (2): 68–75

Salivary gland hypofunction (objective evidence of diminished salivary output) and xerostomia (the subjective sensation of dry mouth) are common conditions. Patients with salivary gland hypofunction and altered saliva composition are at increased risk for developing caries, oral fungal infections, oral mucosal changes and debilitating symptoms, swallowing problems, and diminished or altered taste. The most prominent cause of xerostomia and salivary gland hypofunction is the intake of medications interfering with the nervous regulation of salivary secretion. Radiotherapy for cancer in the head and neck region often leads to permanent and severe xerostomia and salivary gland hypofunction due to degeneration of the salivary gland tissue involved in the radiation field. Sjögren’s syndrome, an autoimmune disease affecting exocrine glands, causes permanent xerostomia and hyposalivation due to immune-mediated structural changes in the salivary glands. Ageing may also be associated with structural changes in the salivary glands that can influence the functions of saliva. This article reviews the aetiopathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, and management of conditions with salivary gland hypofunction, common salivary gland diseases (mucous cysts and sialoliths) and salivary gland tumours.